药融会|美国绿色化学总统挑战奖获得者苏州引航谢新开:生物转化要和化学相结合

药融圈近期重要活动通知

1. 8.21-24  江苏部分地区行(上海南通泰州)40位企业家访问团;

2. 9.8-9.9    合肥行偏重BD投资生物医药方向;

3. 8月底9月初   非洲行;

4.9月底       全国酶产业大会

药融圈第129场专享会嘉宾:苏州引航总经理 谢新开

苏州引航生物科技有限公司是由知名海归学者组建的一家科技领军企业和江苏省民营科技企业,公司在苏州国家高新技术产业区建有全国领先的绿色生物制造技术平台,旨在开展重大化工产品的生物制造、重污染行业生物过程替代等研究工作。

我是在南京大学硕士化学系毕业的,之后博士在UCLA化学工程和生物工程系毕业,方向是生物工程。博士后在伯克利主攻代谢工程和酶工程结合方向。读完博士后就在Codexis工作了几年,做酶的定向进化和分子改造。博士期间在做洛伐他汀的生物合成途径表征的时候找到了辛伐他汀的生物合成。当年辛伐他汀以年销售50亿美元的全球排名第二的药物,很快UCLA就把专利授权给了Codexis。Arnold是Codexis的scientific advisor,过了一个星期Teva负责商务的VP也找到我们所要授权,但是晚了一周。所以后来Teva又去找了Codexis,然后跟Codexis合作,sublicense给了Teva授权。上次黄勇开博士也提到了这个项目,酶的定向进化就是他们在新加坡做的。我在15年创办了苏州引航生物科技有限公司,由于对化学合成和生物合成都有所了解,所以主要方向是结合这两者来达到工艺上的优势。我当年还在实验室的时候,简单做了一些定向突变的工作,生物转化(bioconversion)其实是比较大的概念,主要包括发酵法(fermentation)和生物催化(biocatalysis)。发酵法指的是以简单碳源和氮源等基础营养物质通过生物发酵直接生成产品。产品主要包括主代谢产物(氨基酸、核苷酸等)和次代谢产物(抗生素等)。

生物催化又可以分为三类:第一类就是全细胞催化,它是先通过发酵生成催化剂(细胞中的酶),但是细胞不破碎,是完整的,添加底物,用细胞直接将底物转化为产物的方式。跟发酵相比,全细胞转化(whole-cell biocatalysis)可以把细胞分离出来,在缓冲液中进行转化,这样做的好处是去除了发酵液中的各种杂质,便于后面产物的分离。我接下来向大家展示几个例子,一个是甾体激素行业,近几年甾体激素行业发生了很大的变革,就是生物催化造成的。以前甾体药物的前体都是从shuyuzaosu里提取,但是污染比较厉害。前些年开始从植物甾醇发酵来做,通过微生物发酵获得4-AD或者9-OH-4AD,然后从这两个化合物开始合成其他几百种甾体药物,直接颠覆了以前的工艺,产生了两个上市公司。当然一批老工艺甾体工厂也关门了,甾体行业见证了生物催化的威力,植物甾醇来源丰富,价格便宜,以前是副产物。我另一个就是全细胞转化的例子,凯赛生物用十二烷烃通过微生物转化生物十二元二元酸,用于聚合物高性能所料的合成,颠覆了传统化学法。

这是凯赛生物的生物转化法,将烷烃末端经过三次氧化层羧酸。

上图展示的是醇脱氢酶,全细胞转化的优点是酶不用分离,成本低,辅酶不需要添加;缺点是底物要能透膜,理论上达到质量要求就行,确定没有蛋白残留、内毒素残留。第二类就是体外酶催化,包括催化类型、背景等。因为大部分酶很脆弱,不适合直接用于体外催化,这个时候酶的定向进化就很关键了。因为体外酶催化需要适应工业化条件,底物浓度高、常温或者高温反应、转化率高、反应时间短等要求。在酶的定向进化上Codexis可以说是做了巨大的贡献,Codexis是从Maxgen分化出来的。Maxgen97年成立,就是基于其DNA shuffling核心专利,Codexis分离出来用同样的技术针对小分子化合物,Maxgen继续做蛋白药物,可惜在10年左右关闭了。不管怎样,还是为人类做出了贡献。

下面和大家举几个不太常见的例子,利用酶催化做动态动力学拆分。下图中展示的底物是羰基和苯环共轭,alpha位容易在碱性条件下转换,可以通过酶来实现动态动力学拆分,获得四个手性化学物中的任何一个。这种类型的催化氢化在化学上是很难以实现的,但是由于酶对底物的特异性选择加上酶的分子改造技术,可以一次形成两个手性中心。

生物催化的第三种形式是体外酶+固定化,但是不是所有酶催化都适合固定化,很多酶反应需要辅酶的参与。应用例子有7-ACA,6-APA,葡萄糖异构酶等。最后想和大家说一下我个人的看法,生物催化只是化学合成的一部分,一定要结合化学合成,特别是医药这一块。体量小、数量大,很多化学物通过酶工程来做不是很划算的,酶工程需要花费大量的精力和费用。

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