苏州大学刘庄Adv. Funct. Mater.:基于氟化卟啉的共价有机聚合物作为氧气纳米梭用于肿瘤缺氧缓解和增强光动力疗法

引言】

肿瘤缺氧是肿瘤的一个恶性特点,其能够促进肿瘤的进一步生长和转移,同时肿瘤缺氧会严重影响肿瘤的治疗效果。光动力治疗是利用活性氧来实现肿瘤治疗的一种方法,在临床前和临床研究中都被证实较为有效,但是肿瘤缺氧仍然会限制光动力治疗的实际效果。因此,近些年来发展出了多种旨在通过抑制肿瘤缺氧来提高肿瘤治疗效果的方法。例如通过增加肿瘤血流量或者分解肿瘤内H

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实现肿瘤的有效氧合。此外,氧气纳米梭也被开发出来,实现了直接向肿瘤部位输送氧气。纳米共价有机聚合物具有明确组成和孔结构,在药物负载和疾病治疗等方面发挥了重要作用,然而这类纳米共价有机聚合物还没有被作为纳米氧气纳米梭用于肿瘤的光动力治疗中。

成果简介】

近日,苏州大学刘庄教授与冯良珠助理研究员制备了一种多功能氟化的共价有机聚合物,其在冷冻干燥处理后仍显示出优异的生理稳定性,然后全氟-15-冠-5-醚(PFCE)被负载到该共价有机聚合物中,进而实现高效的氧气负载。研究表明,基于PFCE的氧气传输能力,能够实现有效的肿瘤氧合,进而在660纳米激光照射下取得良好的光动力治疗效果。该成果以题为"Covalent Organic Polymers Based on Fluorinated Porphyrin as Oxygen Nanoshuttles for Tumor Hypoxia Relief and Enhanced Photodynamic Therapy"发表在Advanced Functinal Materials上。

图文导读】
1 氟化纳米共价有机聚合物(COP)的合成与表征

(a) THPP

pf
-PEG的合成路线以及随后的PFCE负载示意图;

(b) 游离态THPP和THPP

pf
-PEG在甲醇中的UV–vis–NIR 吸收光谱;

(c) THPP

pf
-PEG的TEM照片;

(d) 新鲜制备以及冷冻干燥后再水化的THPP

pf
-PEG的DLS的尺寸分布曲线;

(e) 利用GC-MS测试的THPP

pf
–PEG and THPP
sea
–PEG的PFCE负载能力;

(f) THPP

pf
–PEG、PFCE@THPP
pf
–PEG和THPP
sea
–PEG的氧气负载能力;

(g) 暴露于660 nm LED(10mW cm

-2
)时通过SOSG荧光强度来评估得到的THPP
pf
–PEG、PFCE@THPP
pf
–PEG和THPP
sea
–PEG的光动力学效应。

图2 THPPpf–PEG和PFCE@THPPpf–PEG的细胞内内化特征、光动力效应和生物相容性

(a) 与THPP

pf
-PEG一起孵化1、2和4小时,通过激光共聚焦显微镜观察4T1细胞的细胞内内化特征;

(b) 在有无光照射条件下,与THPP

pf
-PEG和PFCE @ THPP
pf
-PEG一起孵化时通过激光共聚焦显微镜观察4T1细胞的活性氧产生情况;

(c) 660 nm LED 光照下,使用不同浓度的THPP

pf
-PEG和PFCE @ THPP
pf
-PEG处理4T1细胞后的相对细胞活力;

(d) 无660 nm LED 光照下,使用不同浓度的THPP

pf
-PEG和PFCE @ THPP
pf
-PEG处理4T1细胞后的相对细胞活力。

图3 THPP
pf
-PEG和PFCE @ THPP
pf
-PEG的体内SPECT成像和药代动力学

(a) 体内注射THPP

pf
-PEG后不同时间间隔记录的4T1荷瘤小鼠的SPECT图像;

(b) 体内注射PFCE @THPP

pf
-PEG后不同时间间隔记录的4T1荷瘤小鼠的SPECT图像;

(c) (a)和(b)中SPECT图像感兴趣区域(ROI)的定量分析;

(d) 4T1荷瘤小鼠静脉注射THPP

pf
-PEG和PFCE @THPP
pf
-PEG后的血液循环曲线;

(e) 24小时4T1荷瘤小鼠内THPP

pf
-PEG和PFCE @THPP
pf
-PEG的生物分布情况。

图4体内肿瘤氧合

(a) 肿瘤氧合过程的示意图;

(b) 以Oxy-hemo模式记录的体内注射THPPpf-PEG和PFCE @THPPpf-PEG 24小时后小鼠体内4T1肿瘤的PA图像;

(c) 图(b)中的红色虚线圆圈所示PA图像所对应sO2平均总值的定量分析;

(d) 分别注射THPPpf-PEG和PFCE @THPPpf-PEG 4和24小时后从小鼠体内收集的肿瘤切片的离体免疫荧光染色;

(e) 不同处理切片的阳性缺氧区域百分比的半定量分析。

图5 用PFCE @ THPPpf-PEG进行体内增强的PDT治疗

(a) 治疗后四组小鼠的肿瘤生长曲线;

(b) 14天时不同治疗后每组的平均肿瘤质量;

(c) 各种治疗后在24小时从小鼠体内收集的肿瘤切片H&E染色;

(d) 各种治疗后在24小时从小鼠体内收集的肿瘤切片TUNTL染色。

图6 静脉注射后PFCE @ THPP
pf-
PEG的体内长期毒性

(a) 1,3,7和14天注射后肝或肾功能标志物丙氨酸氨基转移酶;

(b) 1,3,7和14天注射后肝或肾功能标志物天冬氨酸氨基转移酶;

(c) 1,3,7和14天注射后肝或肾功能标志物天冬氨酸氨基转移酶血尿素氮;

(d) 1,3,7和14天注射后涉及白血细胞血液水平的血液常规;

(e) 1,3,7和14天注射后涉及红血细胞血液水平的血液常规;

(f) 1,3,7和14天注射后涉及平均红细胞体积血液水平的血液常规;

(g) 1,3,7和14天注射后涉及分血器血液水平的血液常规;

(h) 1,3,7和14天注射后涉及血小板血液水平的血液常规;

(i) 1,3,7和14天注射后涉及血红蛋白血液水平的血液常规。

小结】

本文中报道了一种氟化的纳米共价有机聚合物(THPP

pf
–PEG),研究发现其具有优异的生理稳定性,因为实现了全氟-15-冠-5-醚(PFCE)的高效负载。所制备的PFCE@THPP
pf
–PEG不仅可以作为纳米氧气梭,还是高效的光动力剂。PFCE@THPP
pf
–PEG可以实现在肺部的氧气负载,并进而将氧气释放到肿瘤中。在660纳米激光照射下,获得了优异的肿瘤光动力治疗效果。

团队类似文献】

Guosheng Song, Chenghong Ji, Chao Liang, Xuejiao Song, Xuan Yi, Ziliang Dong, Kai Yang, and Zhuang Liu*. “TaOx Decorated Perfluorocarbon Nanodroplets as Oxygen Reservoirs to Overcome Tumor Hypoxia and Enhance Cancer Radiotherapy” Biomaterials, 112, 257-63 (2017) 

Xuejiao Song, Liangzhu Feng, Chao Liang, Kai Yang, and Zhuang Liu*. “Ultrasound Triggered Tumor Oxygenation with Oxygen-Shuttle Nanoperfluorocarbon to Overcome Hypoxia-Associated Resistance in Cancer Therapies” Nano Lett., 16, 6145–6153(2016) ☞

Guosheng Song, Chao Liang, Xuan Yi, Qi Zhao, Liang Cheng, Kai Yang, and Zhuang Liu*., “Perfluorocarbon Loaded Hollow Bi2Se3 Nanoparticles for Timely Supply of Oxygen under Near-Infrared Light to Enhance Radiotherapy of Cancer” Adv. Mater., 28, 2716–2723 (2016) 

本文由材料人生物学术组biotech供稿,材料牛审核整理。

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